Erhöhtes Körpergewicht bei Mäusen mit der Mutation des fragilen X-Messenger-Ribonukleoprotein-1-Gens (Fmr1) ist mit einer hypothalamischen Dysfunktion verbunden

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 12666 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Mutationen im Fragile-X-Messenger-Ribonukleoprotein-1-Gen (FMR1) stehen im Zusammenhang mit dem Fragile-X-Syndrom, der häufigsten monogenen Ursache für geistige Behinderung und Autismus. Menschen, die von Mutationen in FMR1 betroffen sind, leiden häufiger an Fettleibigkeit, die Mechanismen sind jedoch weitgehend unbekannt. In der aktuellen Studie haben wir festgestellt, dass männliche Fmr1-Knockout-Mäuse (KO, Fmr1−/y), aber nicht weibliche Fmr1−/−, im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen ein erhöhtes Gewicht aufweisen, ähnlich wie Menschen mit FMR1-Mutationen. Es wurden keine Unterschiede in der Nahrungs- oder Wasseraufnahme zwischen den Gruppen festgestellt; männliche Fmr1−/y weisen jedoch eine geringere Bewegungsaktivität auf, insbesondere während ihrer aktiven Phase. Darüber hinaus weisen Fmr1−/y eine olfaktorische Dysfunktion auf, die durch einen Test auf vergrabenes Essen festgestellt wurde, obwohl sie ein erhöhtes zwanghaftes Verhalten zeigen, was durch einen Test auf das Vergraben von Murmeln festgestellt wurde. Da olfaktorische Gehirnregionen mit hypothalamischen Regionen kommunizieren, die die Nahrungsaufnahme regulieren, einschließlich POMC-Neuronen, die auch die Fortbewegung regulieren, untersuchten wir die Innervation und Anzahl von POMC-Neuronen in Fmr1−/y-Mäusen. POMC-Neuronen exprimieren Fmrp und POMC-Neuronen in Fmr1−/y haben höhere inhibitorische GABAerge synaptische Eingänge. Im Einklang mit einer erhöhten inhibitorischen Innervation weisen POMC-Neuronen in den Fmr1−/y-Mäusen basierend auf der cFOS-Expression eine geringere Aktivität auf. Bemerkenswerterweise haben Fmr1−/y-Mäuse weniger POMC-Neuronen als Kontrollen, insbesondere im rostralen bogenförmigen Kern, was zu einer verminderten Fortbewegung und einem erhöhten Körpergewicht beitragen könnte. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Fmr1 eine Rolle bei der Regulierung der POMC-Neuronenfunktion und der Ätiologie von Fmr1-bedingter Fettleibigkeit spielt.

Mutationen im Fragile-X-Messenger-Ribonukleoprotein-1-Gen (FMR1) verursachen das Fragile-X-Syndrom (FXS), die häufigste genetische Form geistiger Behinderung1,2. Menschen, die von dieser Störung betroffen sind, leiden unter geistiger Beeinträchtigung, Autismus und häufiger an Fettleibigkeit3,4,5,6,7. Eine Mutation führt zu einer Erweiterung der instabilen CGG-Trinukleotid-Wiederholungen, was zu Hypermethylierung, Stilllegung des Gens und dem Verlust des Proteinprodukts FMRP führt. FMRP ist ein mRNA-bindendes Protein, das die Proteinspiegel seiner Ziele reguliert8,9. Im Gehirn, wo es am stärksten exprimiert wird, bindet FMRP mRNAs, die synaptische Proteine ​​kodieren, und trägt so zu kognitiven Dysfunktionen bei FXS10,11,12 bei. Während sich die Mechanismen geistiger Beeinträchtigungen infolge eines FMRP-Verlusts allmählich herausstellen, sind die Mechanismen einer Gewichtszunahme nicht bekannt. Die Auswirkungen des FMRP-Verlusts auf den Kortex und den Hippocampus wurden analysiert13,14, jedoch wurde nicht untersucht, wie sich Mutationen auf die Funktionen des Hypothalamus auswirken. Hier untersuchten wir die Auswirkungen des FMRP-Verlusts auf die Regulierung des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme mithilfe des Fmr1-Knock-out-Mausmodells (Fmr1−/y, KO). Aufgrund der unterschiedlichen Methylierung zwischen menschlichen und Maus-Genen ist der Fmr1-KO ein häufig verwendetes Mausmodell zur Untersuchung des Fragile-X-Syndroms und gilt als besseres Modell als mutmaßliche Nachahmer der CGG-Wiederholungsexpansion15,16. Wir analysierten die Auswirkungen des Mangels an Fmrp auf die Nahrungsaufnahme und insbesondere auf eine Population hypothalamischer Neuronen, die Nahrungsaufnahme, Sättigung und Energieverbrauch regulieren.

FMR1-Mutationen sind insbesondere bei Kindern mit einer erhöhten Fettleibigkeit verbunden. 34 % der pädiatrischen Patienten mit FXS leiden an Fettleibigkeit, verglichen mit 18 % der nicht betroffenen Kinder3,4,5,6. Fettleibigkeit, insbesondere im Kindesalter, führt zu einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, metabolisches Syndrom, Demenz und Schlaganfall. Die Ursachen für erhöhte Fettleibigkeit bei FXS sind nicht klar. Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch werden durch den Hypothalamus reguliert, der auch andere homöostatische Prozesse steuert, wie z. B. zirkadiane Rhythmen, Thermoregulation, Stressreaktion und Fortpflanzungsfunktion. Unsere vorherige Studie analysierte die Rolle des Fmr1-Gens bei der Fortpflanzung, da bei Frauen mit der FMR1-Mutation die Fortpflanzungsfunktion frühzeitig einsetzt und bei Männern Makroorchismus vorliegt17,18. Wir konnten eine erhöhte Innervation der Eierstockfollikel und der GnRH-Neuronen im Hypothalamus nachweisen, die die Fortpflanzung regulieren19. Der Hypothalamus erhält Informationen über die Verfügbarkeit von Energiespeichern aus der Peripherie, um die Nahrungsaufnahme zu regulieren20,21. Stoffwechselsignale werden hauptsächlich durch anorexigene Proopiomelanocortin-Neuronen (POMC) und orexigene Neuropeptid-Y-Neuronen (NPY)/Aguti-verwandtes Protein (AgRP) integriert, die sich im Nucleus arcuatus (ARC) des mediobasalen Hypothalamus befinden22. AgRP-Neuronen im gesättigten Zustand senken den GABA-Ton, der normalerweise POMC-Neuronen hemmt23,24. Diese Enthemmung führt zur Aktivierung von POMC-Neuronen und zur Synthese des POMC-Peptids. POMC wird in mehrere Neuropeptide gespalten, vor allem in Alpha-Melanozyten-stimulierende Hormone (αMSH), die durch Bindung an den Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) eine Rolle bei der Gewichtsregulierung spielen. Die Signalübertragung über diesen Rezeptor, der sich in mehreren Kernen befindet, einschließlich des paraventrikulären Kerns (PVN), des ventromedialen Hypothalamus (VMH) und des Hirnstamms, im Gehirn trägt dazu bei, das Gleichgewicht zwischen Nahrungsaufnahme und Energieverbrauch aufrechtzuerhalten25,26,27. Angesichts der Tatsache, dass FMR1-Genmutationen mit erhöhter Fettleibigkeit verbunden sind, ist es wichtig, die Rolle von FMR1 bei der Regulierung des Energiehaushalts zu untersuchen.

Personen mit FXS weisen eine abnormale sensorische Informationsverarbeitung auf, die zu einer Überempfindlichkeit gegenüber verschiedenen sensorischen Eingaben führt, was zu einer Vielzahl von Verhaltenssymptomen führt13. Dies kann auf eine Veränderung mehrerer Neurotransmitterrezeptorspiegel zurückzuführen sein, die zu einem verringerten inhibitorischen/exzitatorischen synaptischen Gleichgewicht und einer verminderten synaptischen Plastizität führt28. Mutationen des FMR1-Gens können den Geruchssinn beeinflussen, die Ergebnisse sind jedoch nicht eindeutig. Fmr1-KO-Mäuse haben eine verminderte Fähigkeit, Gerüche wahrzunehmen, aber keine Unterschiede zu Kontrollen bei der Unterscheidung zwischen verschiedenen Geruchsstoffen29. Der Geruchssinn ist bei Tieren entscheidend für die Nahrungserkennung und -aufnahme, und der Riechkolben greift auf den Hypothalamus und die Nahrungsschaltkreise vor, um Hunger und Nahrungsaufnahme anzuregen30,31. Allerdings sind die genauen Mechanismen und Wege, die olfaktorische Gehirnregionen mit dem Hypothalamus verbinden, um den Hunger anzuregen, oder mit den Regionen, die die Fortbewegung regulieren, um die Nahrungssuche zu steigern, nicht klar. In dieser Studie analysierten wir die Ernährung und den Energieverbrauch von Fmr1-KO-Mäusen sowie hypothalamische Neuronen, die diese Prozesse regulieren. Wir stellten fest, dass männliche KO-Mäuse schwerer sind als die Kontrolltiere, aber keine Unterschiede in der Nahrungsaufnahme aufweisen, während die Fortbewegung beeinträchtigt war. Wir identifizierten tiefgreifende Auswirkungen auf den Geruchssinn und POMC-Neuronen, die den Energieverbrauch regulieren. Daher tragen Geruchssinn und Veränderungen in der Aktivität von POMC-Neuronen wahrscheinlich zur Fehlregulation des Energiegleichgewichts und zu erhöhter Fettleibigkeit bei Menschen bei, die von FMR1-Mutationen betroffen sind.

Alle Tierversuche wurden mit Genehmigung des Animal Care and Use Committee der University of California (Riverside, CA) und in Übereinstimmung mit den National Institutes of Health Animal Care and Use Guidelines durchgeführt. Die Studie wurde gemäß den ARRIVE-Richtlinien durchgeführt und die Ergebnisse gemeldet. Zuchtpaare von FVB.129P2-Fmr1tm1Cgr/J (Fmr1 KO) und ihren kongenen Kontrollmäusen (WT) wurden von Jackson Laboratories bezogen und im eigenen Haus gezüchtet. Die Mäuse wurden in einem 12-Stunden-Licht- und 12-Stunden-Dunkelzyklus gehalten und erhielten Futter und Wasser nach Belieben. Fmr1-KO-Mäuse haben größere Würfe19 und um einen Einfluss der Wurfgröße auf das Gewicht der Jungtiere zu verhindern, wurden die Wurfgrößen auf 8 Mäuse pro Wurf normalisiert. Frühere Studien mit FXS-Mausmodellen zeigten, dass diese Mäuse eine verstärkte Reaktion auf Stress und veränderte Glukokortikoidspiegel aufweisen32. Um Stress zu reduzieren, wurden die Tiere durch tägliche Handhabung akklimatisiert.

WT- und Fmr1-KO-Mäuse im Alter zwischen 8 und 10 Wochen wurden einzeln in Phenomaster-Futterkammern (TSE Systems, Chesterfield, MO, USA) gehalten, um die Nahrungsaufnahme und Fortbewegung zu analysieren, und erhielten während der Verhaltenstests Zugang zu Standardfutter und Wasser nach Belieben. Diese Kammern ermöglichen eine kontinuierliche Überwachung der Nahrungs- und Wasseraufnahme sowie eine genaue Analyse der Bewegungsaktivität, da die Rahmen mit einem Lichtstrahlgitter und Infrarotsensoren in drei Dimensionen ausgestattet sind. Den Tieren wurde 72 Stunden Zeit gegeben, sich zu akklimatisieren. Anschließend wurden Nahrungsaufnahme, Wasseraufnahme und Fortbewegung aufgezeichnet. Nahrungsgewicht, Wasser und kontinuierliche Bewegungsaktivität wurden in Echtzeit gemessen und mit der TSE Phenomaster-Software aufgezeichnet.

Tests auf vergrabene und unvergrabene Lebensmittel wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt33,34. Männliche und weibliche Mäuse im Alter von 8 bis 12 Wochen wurden nach einer 24-stündigen Fastenperiode verwendet, um ab 19 Uhr zu Beginn ihres aktiven Zyklus und der Dunkelperiode in unserer Kolonie vergrabene oder unvergrabene Standardfutterpellets zu lokalisieren. Für die Tests wurden Polycarbonatkäfige mit sauberem Einstreumaterial in einer Tiefe von 5 cm verwendet. Eine einzelne Maus wurde in die Mitte eines Testkäfigs gesetzt und 5 Minuten lang akklimatisiert. Nach der Akklimatisierung wurde die Maus in einen sauberen Haltekäfig gesetzt, das Pellet wurde vergraben, und die Maus wurde wieder in den Testkäfig gesetzt und durfte das vergrabene Futterpellet innerhalb einer Testzeit von 10 Minuten zurückgewinnen. Für jede Maus wurden separate Halte- und Testkäfige verwendet. Die Latenz, definiert als die Zeit zwischen dem Einsetzen der Maus in den Käfig und dem Ergreifen des Futterpellets mit den Vorderpfoten, wurde aufgezeichnet. Die Latenzzeit der Tiere, die das Futterpellet nicht innerhalb von 10 Minuten wiedererlangten, wurde mit 600 Sekunden aufgezeichnet. Eine Woche nach der Durchführung des Tests mit vergrabener Nahrung wurden die Mäuse dem Test mit nicht vergrabener Nahrung unterzogen. Die Akklimatisierungs- und Testbedingungen waren identisch mit denen des Tests mit vergrabenem Futter, mit der Ausnahme, dass die Mäuse beim Greifen des Futterpellets, das auf der Oberseite der Einstreu zurückblieb, zeitlich festgelegt wurden.

Der Marmorvergrabungstest wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt35. Kurz gesagt: Männliche und weibliche Mäuse im Alter von 8 bis 12 Wochen wurden wie oben beschrieben um 19 Uhr getestet. Polycarbonatkäfige mit angebrachten Filteraufsätzen wurden bis zu einer Tiefe von 5 cm mit frischer, nicht parfümierter Mäusestreu gefüllt. Standard-Glasmurmeln wurden in einem milden Laborwaschmittel gewaschen, mit destilliertem entionisiertem Wasser gespült und getrocknet und dann gleichmäßig in fünf Reihen zu je vier Murmeln auf der Oberseite der Einstreu verteilt. Die Testaufzeichnung begann sofort, nachdem das Tier möglichst weit entfernt von den Murmeln in den Käfig gesetzt wurde. Die Tiere konnten 30 Minuten lang ungestört erkunden. Murmeln wurden als vergraben gezählt und gewertet, wenn zwei Drittel ihrer Oberfläche mit Einstreu bedeckt waren.

WT-Kontrollen und Fmr1-KO-Mäuse wurden anästhesiert, mit 20 ml PBS und 20 ml 4 % Paraformaldehyd perfundiert; und Gewebe wurden gesammelt. Hypothalami wurden in koronale Schnitte von 50 μm geschnitten. Abschnitte, die den paraventrikulären Kern (PVN) und den bogenförmigen Kern (ARC) enthalten, in denen sich MC4R- bzw. POMC-Neuronen befinden, wurden blockiert und für den Nachweis von POMC-Neuronen auf β-Endorphin gefärbt (Verdünnung 1:10.000, Kaninchen-Anti-β-Endorphin, Phoenix Pharmaceuticals). H-022-33), MC4R (1:1000-Verdünnung, Kaninchen-Anti-MC4R, Abcam ab24233), GABAγ2-Rezeptor-Untereinheit (1:10.000-Verdünnung, Meerschweinchen-Anti-GABAγ2, Synaptic Systems 224 004), VGAT (1:5000, Maus-Anti-VGAT, Synaptic Systems 131 011) oder cFOS (1:10.000, Meerschweinchen-Anti-cFOS, Synaptic Systems 226 308) für 48 h bei 4 °C. Nach dem Waschen mit PBST wurden die Schnitte über Nacht bei 4 °C mit sekundären Antikörpern inkubiert: Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG-Alexa Fluor 488 (1:5000, Invitrogen, A11034); Anti-Maus-IgG-Alexa Fluor 594 (1:1000, A11032, Invitrogen); Anti-Meerschweinchen-Biotin (1:1000, BA-7000, Vector Laboratories, Burlingame, CA), gefolgt von Streptavidin-Cy5 (1:1000, 434316, Vector Laboratories, Burlingame, CA). Zur Bestimmung der Antikörperspezifität wurden sekundäre Nur-Antikörper-Kontrollen durchgeführt. MC4R-Neuronen im PVN wurden mithilfe von Fiji ImageJ anhand der mittleren Fluoreszenzintensität (MFI) quantifiziert. Die Anzahl der POMC-Neuronen wurde durch Zählen der mit β-Endorphin/POMC gefärbten Zellkörper in den koronalen Abschnitten im gesamten bogenförmigen Kern des Hypothalamus quantifiziert. Um die Anzahl der cFOS-exprimierenden POMC-Neuronen zu quantifizieren, wurden 50 μm koronale Abschnitte des bogenförmigen Kerns auf POMC und cFOS gefärbt und die Ergebnisse als Prozentsatz der cFOS-positiven POMC-Neuronen dargestellt. Die Zählungen wurden von einem für die Gruppe blinden Ermittler aufgezeichnet, was nach Erhalt der Zählungen bekannt wurde. Alle Schnitte wurden mit dem Leica-Mikroskop (DM6000) abgebildet und mit Fiji ImageJ analysiert.

Die Immunfärbung für FMRP wurde unter Verwendung frei schwebender 50-μm-Schnitte durchgeführt, die sich über PVN (für MC4R-FMRP) oder ARC (POMC/β-Endorphin-FMRP) erstreckten. Die Schnitte wurden 48 Stunden lang mit Maus-Anti-FMRP (1:1000; Developmental Studies Hybridoma Bank, Katalog-Nr. 2F5-1-s, RRID: AB_10805421) und POMC- oder MC4R-Antikörpern wie oben gefärbt. Nach dem Waschen mit PBST wurden die Schnitte über Nacht bei 4 °C mit sekundären Antikörpern inkubiert: Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG-Alexa Fluor 488 (1:5000, Invitrogen, A11034); Anti-Maus-Biotin (1:1000, BA-9200, Vector Laboratories, Burlingame, CA), gefolgt von Streptavidin-Cy5 (1:1000, 434316, Vector Laboratories, Burlingame, CA). Die Schnitte wurden mit Vectashield-Eindeckmedium, das DAPI enthielt (Vector Laboratories, H-1200), auf Objektträger montiert.

Um die Puncta-Dichte zu bestimmen, folgten wir unserem etablierten Protokoll, wie zuvor veröffentlicht19,36,37. Puncta wurden in den einzelnen Neuronen unter Verwendung von Z-Stapeln gezählt, die mit einem konfokalen Leica SP2-Mikroskop erfasst wurden. Die Bilder wurden zur Blindanalyse kodiert. Es wurden mindestens 15–20 einzelne Neuronen aus drei verschiedenen Mäusegruppen gezählt. Die 3D-Rekonstruktion wurde mit der Imaris-Software (Bitplane, Inc; Concord, MA) durchgeführt.

Ganze Zelllysate wurden aus den präparierten Hypothalami von WT-Kontrollen und FMR1-Knockout-Mäusen erhalten und nach der Proteinbestimmung wurde die gleiche Proteinmenge aus jeder Probe auf SDS-PAGE aufgelöst, auf eine Nitrozellulosemembran übertragen und auf Folgendes untersucht: GABAγ2-Rezeptoruntereinheit (1: 1000, 14104-1-AP, Proteintech), VGAT (1:1000, 131 011, Synaptic Systems), MC4R (1:1000, ab24233, Abcam) oder β-Tubulin (1:1000, sc-9104, Santa Cruz Biotechnology). ) (Ergänzende Angaben). Die Banden wurden mit dem ChemiDoc-Bildgebungssystem (Bio-Rad, Hercules, CA) quantifiziert.

Statistische Unterschiede zwischen WT-Kontroll- und Fmr1-KO-Mäusen (p <0,05) wurden durch T-Test oder gegebenenfalls ANOVA bestimmt, gefolgt von Tukeys Post-hoc-Test für mehrere Vergleiche unter Verwendung der Prism-Software (GraphPad, CA).

Alle Experimente wurden mit Genehmigung des Animal Care and Use Committee der University of California (Riverside, CA) und in Übereinstimmung mit den National Institutes of Health Animal Care and Use Guidelines durchgeführt.

Kinder und Jugendliche mit FXS sind schwerer als gleichaltrige Kontrollpersonen. Es ist jedoch nicht klar, ob dies an der Nahrungspräferenz oder an den Auswirkungen der FMR1-Genmutation auf den hypothalamischen Ernährungskreislauf liegt. Um diese Frage zu beantworten, haben wir das Gewicht von Fmr1-KO-Mäusen überwacht und sie mit WT-Kontrollen verglichen. Da Fmr1-KO-Mäuse größere Würfe haben19, haben wir die Anzahl der Welpen pro Wurf am Tag der Geburt kontrolliert, da die Wurfgröße die frühe Nahrungsaufnahme und damit das Gewicht beeinflusst. Wir haben die Wurfgröße auf 8 Welpen pro Wurf normalisiert und 4 verschiedene Würfe analysiert. Wir haben das Gewicht der Welpen vom 7. postnatalen Tag (p7), an dem wir Männchen und Weibchen unterscheiden können, bis p90 überwacht; und stellten fest, dass männliche Fmr1 KO-Mäuse schwerer waren als WT-Kontrollen (Abb. 1a, oben). Weibliche homozygote Fmr1-KO-Mäuse zeigten keine Gewichtsunterschiede (Abb. 1a, unten), was mit den Beobachtungen übereinstimmt, dass homozygote FXS-Weibchen weniger schwerwiegende Folgen haben als Männer38,39,40,41. Wir stellten fest, dass männliche Fmr1-KO-Mäuse ab p10 schwerer waren (p11 WT = 6,82 g, KO = 7,67 g, p = 0,012). Der Gewichtsunterschied ging 10 Tage nach dem Absetzen von p21 bis p30 verloren, was wahrscheinlich auf die erhöhte Angst der Fmr1-KO-Mäuse nach der Trennung von ihren Müttern zurückzuführen ist, was nachgewiesen wurde41,42. Bei p35 und danach, bis p90, waren männliche Fmr1-KO-Mäuse erneut signifikant schwerer als WT-Mäuse (p42 zum Beispiel, WT = 22,9 g, KO = 25,8 g, p = 0,00023). Anschließend untersuchten wir, ob die Gewichtszunahme auf eine erhöhte Nahrungsaufnahme zurückzuführen ist, und brachten WT- und KO-Mäuse einzeln in Futterkammern mit zwei Trichtern unter. Nach einer dreitägigen Eingewöhnungszeit wurden die Nahrungsaufnahme und der Wasserverbrauch sowie die Bewegungsaktivität für weitere drei Tage in Echtzeit gemessen. Die Tiere erhielten während des gesamten Tests nach Belieben Zugang zu Standardfutter und Wasser. Es gab keinen Unterschied in der Nahrungs- oder Wasseraufnahme bei männlichen oder weiblichen KO-Mäusen im Vergleich zu den Kontrollen (Abb. 1b, links). Um festzustellen, ob es Unterschiede im Blutzuckerspiegel gibt, haben wir die zirkulierende Glukose bei p42 zufällig und nach einem 12-stündigen Fasten gemessen, konnten jedoch weder bei Männern noch bei Frauen Unterschiede feststellen (Abb. 1b, rechts). Unter Verwendung von Phenomaster-Kammern zur Überwachung der Bewegungsaktivität stellten wir fest, dass die Bewegung männlicher Fmr1-KO-Mäuse im Vergleich zu WT abnahm (Abb. 1c). Dieser Rückgang war während des Dunkelzyklus signifikant, was mit früheren Berichten übereinstimmt43. WT-Kontrollen zeigten eine erhöhte Fortbewegung zu Beginn der Dunkelphase, wenn Mäuse normalerweise ihre aktive Phase erleben und mit der Nahrungssuche beginnen. Fmr1-KO-Männchen zeigten einen geringeren Anstieg dieser zirkadianen Lokomotivaktivität. Die Fläche unter der Kurve (AUC) wurde berechnet, um eine insgesamt signifikant verringerte Fortbewegung männlicher Mäuse zu zeigen, WT = 4330 im Vergleich zu KO = 3223 (p = 0,015; Abb. 1c, rechts). Weibchen zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Fortbewegung, und tatsächlich zeigten KO-Weibchen einen Trend, sich mehr zu bewegen, was möglicherweise auf Hyperaktivität zurückzuführen ist44. Die AUC für weibliche Mäuse betrug WT = 3234 im Vergleich zu KO = 3949 (Abb. 1d, rechts). Daher weisen Fmr1-KO-Männchen im Vergleich zu Kontrollen ein erhöhtes Gewicht, keinen Unterschied in der Nahrungsaufnahme und eine verringerte Bewegungsaktivität auf, was wahrscheinlich zu einem erhöhten Gewicht beiträgt45.

Männliche Mäuse mit Fmr1-Knockout (KO) sind schwerer als Kontrollen. (a) Die Wurfgrößen wurden auf 8 Mäuse pro Wurf normalisiert, das Gewicht von 4 Würfen pro Genotyp wurde anhand von p7-p90 überwacht, und Fmr1-KO-Mäuse wurden mit Wildtyp-FVB-Kontrollen (WT) verglichen (KO, rot; WT-Kontrollen, schwarz; Männchen). , oben; Weibchen, unten). n = 12–16 Mäuse, Punkte stellen Gruppenmittelwert ± Standardfehler dar. Die statistische Signifikanz zwischen den Gewichten in jedem Alter wird mit * dargestellt (p < 0,05, ANOVA gefolgt von Tukeys Post-hoc-Test). (b) Die Nahrungsaufnahme (links) und die Wasseraufnahme (rechts) unterschieden sich nicht (kumulativ, n = 8 pro Genotyp); Die Glukosewerte (zufällig, links; gemessen nach Fasten über Nacht, rechts) unterschieden sich nicht (WT, schwarze Balken stellen Gruppenmittelwert ± Standardfehler dar, jeder schwarze Kreis stellt ein Tier dar; KO, rote Balken stellen Gruppenmittelwert ± Standardfehler dar, jedes rote Quadrat stellt ein Tier dar). (c) Fortbewegungsaktivität männlicher Mäuse, kontinuierlich gemessen mit Phenomaster über 48 Stunden. Links zeigt die x-Achse die Tageszeit an, zu der die Überwachung um 14:00 oder 14:00 Uhr begann, der schattierte Bereich stellt den Dunkelzyklus dar, das Licht in unserem Vivarium ist von 19:00 bis 7:00 Uhr ausgeschaltet; schwarze Linie, WT; rote Linie, Fmr1 KO; n = 8 Mäuse, Punkte stellen Gruppenmittelwert ± Standardfehler dar; WT, schwarz; KO, rot. Rechts, Fläche unter der Kurve (AUC), WT, schwarze Balken stellen Gruppenmittelwert ± Standardfehler dar, jeder schwarze Kreis stellt ein Tier dar; KO, rote Balken stellen den Gruppenmittelwert ± Standardfehler dar, jedes rote Quadrat repräsentiert ein Tier. (d) Fortbewegungsaktivität, weibliche Mäuse. Die statistische Signifikanz (*, p < 0,05) wurde mit dem T-Test und anschließendem Tukey-Post-hoc-Test bestimmt.

Angesichts der Tatsache, dass Mäuse zu Beginn ihrer aktiven Phase die Fortbewegung steigern, um die Futterpellets zu erreichen und zu fressen, untersuchten wir, ob Fmr1-KO-Mäuse aufgrund der Unfähigkeit, Futter zu riechen, eine verminderte Fortbewegung aufweisen. Der Test auf vergrabene Lebensmittel misst die Latenzzeit, um ein kleines Stück Futter freizulegen, und ist eine zuverlässige Methode zur Beurteilung des Geruchssinns, da er die natürliche Neigung von Tieren nutzt, bei der Nahrungssuche olfaktorische Hinweise zu nutzen46. Wir stellten fest, dass männliche Fmr1-KO-Mäuse eine signifikante Verzögerung beim Erreichen des Futterpellets zeigten. WT-Männchen deckten das Futterpellet nach 136,5 s auf, während KO das Futterpellet nach 458,8 s erreichte (Abb. 2a, p = 0,0263). Es gab keinen Unterschied in der Latenzzeit weiblicher Mäuse, um das vergrabene Futterpellet zu erreichen, was möglicherweise mit fehlenden Unterschieden in der Fortbewegung vereinbar ist.

Der Test auf vergrabenes Futter zeigt eine olfaktorische Beeinträchtigung bei männlichen Fmr1-KO-Mäusen. (a) Links, männliche WT-Mäuse erreichten vergrabene Nahrungspellets schneller als KO-Mäuse (p = 0,0263; WT, schwarze Balken stellen Gruppenmittelwert ± Standardfehler dar, jeder schwarze Kreis stellt ein Tier dar; KO, rote Balken stellen Gruppenmittelwert ± Standardfehler dar, jedes rote Quadrat stellt ein Tier dar). Richtig, bei weiblichen Mäusen gibt es keinen Unterschied in der Latenz, um vergrabene Nahrungspellets aufzudecken. (b) Kein Unterschied in der Latenz zur Gewinnung unvergrabener Nahrungspellets zwischen KO- und WT-Mäusen (links, männlich; rechts, weiblich). (c) Links vergruben WT-Männchen weniger Murmeln als männliche KO-Mäuse (p = 0,0135). Richtig, WT-Weibchen vergruben weniger Murmeln als KO-Weibchen (p = 0,0004). Die mit * gekennzeichnete statistische Signifikanz wurde mit dem T-Test und anschließendem Tukey-Post-hoc-Test bestimmt.

Als Kontrolle zur Beurteilung der Fressmotivation führten wir einen unbegrabenen Futtertest durch, bei dem das Futterpellet oben auf der Einstreu belassen wurde und die Maus anschließend in den Käfig in der gegenüberliegenden Ecke eingeführt wurde. Es gab zwischen KO- und WT-Mäusen keinen Unterschied in der Latenz, bis sie das Pellet erreichten und mit dem Fressen begannen, wenn das Futter sichtbar war, und zwar bei männlichen oder weiblichen Mäusen (Abb. 2b). Wir kamen zu dem Schluss, dass KO-Mäuse Hungersignale verspüren, was mit den in Abb. 1b dargestellten Nahrungsaufnahmeanalysen übereinstimmt. Angesichts der Tatsache, dass KO-Mäuse eine Verzögerung beim Graben nach Nahrung zeigten, wollten wir feststellen, ob Fmr1-KO-Mäuse eine Abneigung gegen das Graben haben, und führten einen Marmorvergrabungstest durch35. Obwohl FMR1-Mutationen mit Autismus-Spektrum-Störungen verbunden sind, die durch sich wiederholende oder zwanghafte Verhaltensweisen gekennzeichnet sind, hielten wir den Murmelvergrabungstest für ausreichend, um die Bereitschaft zum Graben zu kontrollieren, da es sich dabei um natürliche und spontane Verhaltensweisen bei Mäusen handelt. Wir stellten fest, dass männliche und weibliche Fmr1-KO-Mäuse deutlich mehr Murmeln vergruben (Abb. 2c). Männliche WT-Mäuse vergruben während des 30-minütigen Testzeitraums 7,5 von 20 Murmeln, während männliche KO-Mäuse 15,8 Murmeln vergruben (Abb. 2c, links; p = 0,0135). Weibliche WT-Mäuse vergruben 10,8 Murmeln, verglichen mit weiblichen KO-Mäusen, die 16,2 Murmeln vergruben (Abb. 2c, rechts; p = 0,0004). Diese Ergebnisse zeigen, dass Fmr1-KO-Mäuse vermehrt repetitive Verhaltensweisen zeigen, die mit Autismusmodellen übereinstimmen. Von Bedeutung für unsere Studien ist, dass männliche Fmr1-KO-Mäuse eine Affinität zum Graben haben und daher die Verzögerung bei der Gewinnung eines Nahrungspellets auf eine verminderte Geruchsbildung zurückzuführen ist.

Um zu beantworten, ob eine olfaktorische Beeinträchtigung bei Männern die Fortbewegung über Ernährungsschaltkreise im Hypothalamus reguliert, untersuchten wir POMC-Neuronen bei männlichen Mäusen, da POMC-Neuronen den Energieverbrauch regulieren47,48 und die Ablation von POMC-Neuronen die Fortbewegung in der Dunkelphase reduziert21. POMC-Neuronen regulieren den Energieverbrauch, indem sie auf MC4R-Neuronen abzielen, hauptsächlich im paraventrikulären Kern (PVN) des Hypothalamus49. POMC-Neuronen zielen auch auf MC4R-exprimierende Neuronen im prämotorischen Netzwerk ab, die die Fortbewegung stimulieren50. Wir stellten fest, dass 84 % der POMC-Neuronen FMRP exprimierten, während nur 9 % der MC4R-exprimierenden Neuronen im PVN FMRP enthielten (Abb. 3). Daher haben wir uns auf POMC-Neuronen konzentriert und deren Innervation untersucht.

POMC-Neuronen exprimieren FMRP. Oben: POMC-Neuronen im bogenförmigen Kern, gefärbt mit Anti-β-Endorphin (rot) und Anti-FMRP (grün). Repräsentative Bilder mit ×20-Objektiv (3 V, dritter Ventrikel, links); und ×63-Objektiv (rechts). Unten: MC4R-Neuronen im PVN, gefärbt mit Anti-MC4R (rot) und FMRP (grün). DAPI wurde zur Erkennung der Kerne (separate Kanäle an der Seite) einbezogen, in der Überlagerung jedoch weggelassen, um die Co-Lokalisierung von FMRP mit interessierenden Neuronen besser sichtbar zu machen.

Anschließend analysierten wir die MC4R-Proteinspiegel als Ziele von POMC-Neuronen über αMSH und stellten mithilfe von Western Blot fest, dass die MC4R-Spiegel in WT- und KO-Hypothalami gleich sind (Abb. 4). Die Aktivierung von POMC-Neuronen erfolgt über deren Enthemmung durch verminderte GABA-Innervation. Daher untersuchten wir die Konzentrationen von GABAA-Rezeptoren und VGAT im Hypothalamus von Fmr1 KO im Vergleich zu WT. GABARγ2 ist die obligatorische Untereinheit des pentameren GABAA-Rezeptors51, während der vesikuläre GABA-Transporter (VGAT) ein präsynaptischer Marker GABAerger Terminals ist52,53. Es gab einen signifikanten Anstieg der GABARγ2-Proteinspiegel in den Hypothalamus männlicher Fmr1-KO-Mäuse, was mit unseren früheren Beobachtungen bei weiblichen Mäusen übereinstimmt 19 . Die VGAT-Werte unterschieden sich jedoch nicht (Abb. 4).

Western-Blots der Hypothalamus-Ganzzelllysate bestimmten Veränderungen in synaptischen Proteinen in männlichen Fmr1-KO-Mäusen. Hypothalami wurden präpariert und die Proteingehalte wurden durch Western Blot analysiert. Die Proteingehalte von 4–8 Mäusen pro Gruppe wurden mit ChemiDoc quantifiziert und die Menge des interessierenden Proteins auf die Menge an β-Tubulin normalisiert. Jeder Punkt stellt ein Tier dar, während Balken Gruppenmittelwerte ± Standardfehler darstellen. Die mit einem * gekennzeichnete statistische Signifikanz (p < 0,05) wurde mit dem T-Test und anschließendem Tukey-Post-hoc-Test bestimmt.

Als nächstes analysierten wir die GABAerge Innervation von POMC-Neuronen. Zunächst zählten wir die Anzahl der GABAA-Rezeptoren in den POMC-Neuronensomata und stellten einen signifikanten Anstieg der Fmr1-KO-Mäuse auf 154 % gegenüber WT fest (Abb. 5a). Um die Anzahl der synaptischen GABAA-Rezeptoren zu bestimmen, führten wir eine Dreifachfärbung für VGAT, GABAA und POMC durch, da sich VGAT im GABAergen präsynaptischen Terminal befindet. Wir färbten auf β-Endorphin, um POMC-Neuronen, GABAγ2 und VGAT zu erkennen, und zählten die Anzahl der Puncta, bei denen sich VGAT in enger Opposition zu GABAγ2 in POMC-Neuronen befand. Es wurden mindestens 15 Neuronen pro Maus, 3 Mäuse pro Gruppe, gezählt (Abb. 5b). Wir stellten einen mehr als vierfachen Anstieg (auf 409 %) der GABAergen Innervation von POMC-Neuronen in Fmr1-KO-Mäusen fest.

Fmr1-KO-Männchen weisen eine erhöhte GABAerge Innervation auf. (a) GABAA-Rezeptoren im POMC-Neuronensoma wurden quantifiziert; (b) synaptische GABAA-Rezeptoren wurden als Appositionen von GABAγ2 und VGAT in POMC-Neuronen quantifiziert. GABAA (rot), VGAT (grün), POMC (grau). Mindestens 20 Neuronen pro Maus wurden quantifiziert und der Durchschnitt für jede Maus wurde durch einen Punkt dargestellt, während Balken den Genotyp-Durchschnitt darstellen. Unten: 3D-Rekonstruktion konfokaler Bilder mit Imaris. Die mit einem * gekennzeichnete statistische Signifikanz (p < 0,05) wurde mit dem T-Test und anschließendem Tukey-Post-hoc-Test bestimmt.

Um die funktionelle Bedeutung von Veränderungen in der Innervation zu bestimmen, haben wir die Anzahl der MC4R-Neuronen in den PVN- und POMC-Neuronen im gesamten ARC in Fmr1-KO- und WT-Mäusen gezählt (Abb. 6). Wir stellten fest, dass sich die Anzahl der MC4R-Neuronen im PVN nicht veränderte (Abb. 6a). Anschließend bewerteten wir die Aktivität von POMC-Neuronen durch Anfärben auf cFOS und Zählen des Prozentsatzes cFOS-positiver POMC-Neuronen (Abb. 6b). cFOS befindet sich im Zellkern (Magenta), während β-Endorphin zytoplasmatisch (grün) ist. Fmr1-KO-Mäuse hatten einen signifikant geringeren Anteil an cFOS-positiven POMC-Neuronen von 16,3 % als WT-Mäuse, 25,2 % (Abb. 6b, p = 0,006; Pfeilspitzen zeigen cFOS-positive Neuronen an; Einschub, stärkere Vergrößerung dieser positiven Neuronen durch Pfeile angezeigt) . Fmr1-KO-Mäuse hatten auch 15,2 % weniger POMC-Neuronen im bogenförmigen Kern des Hypothalamus (Abb. 6c, p = 0,04). Angesichts der funktionellen und regionalen Heterogenität von POMC-Neuronen haben wir POMC-Neuronen im rostralen Bereich des Arcuatuskerns und im kaudalen Bereich getrennt gezählt. Wir stellten fest, dass die rostrale Region im Fmr1-KO 24 % weniger POMC-Neuronen aufwies als die WT-Kontrollen, während in der kaudalen Region kein signifikanter Unterschied auftrat (Abb. 6d, p = 0,016). Angesichts der Tatsache, dass POMC-Neuronen die Fortbewegung über die αMSH-Aktivierung von MC4R-Neuronen im prämotorischen Bereich regulieren54,55, postulieren wir, dass dieser Rückgang der POMC-Neuronenzahl aufgrund der geringeren Innervation des prämotorischen Bereichs zu einem geringeren Energieverbrauch führt, was zu einer erhöhten Gewichtszunahme führt.

Verminderte Aktivität und Anzahl von POMC-Neuronen im bogenförmigen Kern des Hypothalamus bei männlichen Fmr1-KO-Mäusen. (a) Kein Unterschied in der MC4R-Neuronenzahl im PVN zwischen männlichen WT- und KO-Mäusen, quantifiziert als MFI unter Verwendung von ImageJ; MFIs von 5–7 koronalen Abschnitten pro Maus wurden gemittelt; Jeder Punkt stellt ein Tier dar, der Balken stellt den Gruppenmittelwert ± SEM dar. (b) KO-Männchen haben im Vergleich zu WT weniger aktive POMC-Neuronen, bestimmt durch gleichzeitige Färbung von POMC (grün, zytoplasmatisch) und cFOS (magenta, nuklear). cFOS-positive POMC-Neuronen sind mit Pfeilspitzen gekennzeichnet, Einfügungen enthalten eine stärkere Vergrößerung doppelt positiver Neuronen. Rechts, Anzahl der cFOS-positiven POMC, dargestellt als Prozentsatz. (c) KO-Männchen haben weniger POMC-Neuronen, bestimmt durch Zählen von β-Endorphin/POMC-Zellkörpern im gesamten bogenförmigen Kern in mindestens 6 Abschnitten pro Maus und gemittelt; Jeder Punkt stellt ein Tier dar, der Balken stellt den Gruppenmittelwert ± SEM dar. (d) Zählungen für die rostralen und kaudalen Regionen werden getrennt dargestellt, um regionale Heterogenität anzuzeigen. Die mit einem * gekennzeichnete statistische Signifikanz (p < 0,05) wurde mit dem T-Test und anschließendem Tukey-Post-hoc-Test ermittelt.

Wir wollten die Auswirkungen des FMRP-Verlusts auf hypothalamische Neuronen und den Energieverbrauch aufdecken, was dazu beitragen könnte, die Mechanismen der Gewichtszunahme bei Menschen aufzuklären, die von FXS aufgrund einer Mutation im FMR1-Gen betroffen sind. Darüber hinaus haben unsere Studien einen bedeutenden Faktor, das FMR1-Gen, bei der Gewichtshomöostase und der Regulierung der Ernährungskreisläufe aufgedeckt. Unsere Studien stellten bei Fmr1-KO-Mäusen ein erhöhtes Gewicht ohne erhöhte Nahrungsaufnahme fest. Wir stellten außerdem fest, dass die Gewichtszunahme, insbesondere bei männlichen Mäusen, auf eine geringere Fortbewegung während des Dunkelzyklus zurückzuführen sein könnte, was wiederum auf eine beeinträchtigte Geruchsfunktion und die Unfähigkeit, Nahrung zu riechen, zurückzuführen sein könnte. Diese Ergebnisse weisen auf die entscheidende Rolle von FMRP in der Achse der olfaktorischen Schaltkreise hin. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass POMC-Neuronen, die den Energieaufwand regulieren, eine höhere GABAerge Innervation erhalten und in Fmr1-KO-Mäusen eine geringere Aktivität und geringere Anzahl aufweisen. Daher gehen wir davon aus, dass POMC-Neuronen der Dreh- und Angelpunkt zwischen Geruchssinn, Hungersignalen und Fortbewegung bei der Nahrungssuche sind.

Unsere Ergebnisse könnten die Gründe für die erhöhte Prävalenz von Fettleibigkeit bei Menschen mit FXS erklären. Der Anstieg des Körpergewichts von Fmr1-KO-Mäusen auf 115 % der Kontrollen ähnelt dem, was bei Mäusen beobachtet wurde, die durch eine Deletion des Leptinrezeptors speziell in POMC-Neuronen verursacht wurden und bei denen es im Vergleich zu den Kontrollen zu einer Gewichtszunahme von 120 % kam56. Der hier beobachtete Anstieg des Körpergewichts bei Fmr1-KO-Mäusen mit FVB-Hintergrund steht im Einklang mit einem zuvor berichteten Anstieg des Körpergewichts bei Fmr1-KO-Mäusen mit C57-Hintergrund57. In einem Bericht von Leboucher et al. wurde postuliert, dass die Zunahme des Körpergewichts auf Veränderungen in der Körperzusammensetzung zurückzuführen ist, insbesondere auf eine Zunahme der Muskelmasse und des Knochenvolumens, während wir zusätzliche Möglichkeiten bieten, wie z. B. eine verminderte Fortbewegung oder eine Funktionsstörung der POMC-Neuronen zur Gewichtszunahme beitragen. Eine frühere Studie derselben Gruppe analysierte Stoffwechselindikatoren bei Fmr1-KO-Mäusen58 und stellte fest, dass es keine Unterschiede im Glukosespiegel gab, was mit unserer Studie übereinstimmt, berichtete jedoch über Unterschiede im Serumlipidprofil, bei Leptin und Insulin. Unsere Studie stimmt möglicherweise mit einer Studie überein, bei der ein Zebrafischmodell der Fmr1-Deletion verwendet wurde und Entwicklungsdefekte im motorischen Kortex festgestellt wurden, die zu Veränderungen in der Fortbewegung führen können59. Ebenfalls in Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen hier wurde über eine verringerte Fortbewegung bei den Fmr1-KO-Mäusen auf dem C57-Hintergrund berichtet, und zwar in einem Bericht, der zeigte, dass eine verringerte Bewegung auf eine verringerte Vorwärtsbewegung und reduzierte Kampfbeginne zurückzuführen ist43. Auch in dieser Studie wurden keine Unterschiede in der Nahrungsaufnahme festgestellt, die unseren Ergebnissen ähnelten, aber im Gegensatz zu unserer Studie und den Studien von Lebousher et al. wurden auch keine Unterschiede im Gewicht oder in der Körperzusammensetzung festgestellt. In einer anderen Studie mit etwas älteren Mäusen wurden keine Gewichtsunterschiede festgestellt60, was möglicherweise auf Altersunterschiede zurückzuführen ist. Da Fmr1-KO-Mäuse größere Würfe haben19, normalisierten wir alternativ die Wurfgröße, was möglicherweise unterschiedliche Ergebnisse bezüglich des Körpergewichts erklärt.

Wir haben einen Anstieg der GABAA-Rezeptorspiegel im Hypothalamus von Fmr1-KO-Mäusen festgestellt. In einer Reihe von Studien wurde eine Abnahme mehrerer GABAA-Rezeptor-Untereinheiten im Kortex und Hippocampus von KO-Mäusen festgestellt, was auf eine Abnahme der inhibitorischen Signalübertragung in der Neuropathologie der Krankheit schließen lässt61,62,63,64. Tatsächlich zeigen Fmr1-KO-Mäuse eine ähnliche kortikale Übererregbarkeit wie FXS-Individuen65,66. Allerdings waren diese Unterschiede in den GABAA-Rezeptorspiegeln spezifisch für die Gehirnregion und wurden im Kleinhirn nicht beobachtet64,67. Wir zeigen erhöhte GABAA-Rezeptorspiegel im Hypothalamus von Fmr1-KO-Mäusen, was auf zusätzliche regionale Unterschiede hinweist. GABA ist der dominierende Neurotransmitter im Hypothalamus68 und GABAerge Neuronen sind Neuronen erster Ordnung, die Informationen von der Peripherie empfangen69, was auf die Bedeutung hemmender Schaltkreise im Hypothalamus hinweist. Basierend auf den Erkenntnissen über verringerte GABAA-Rezeptorspiegel in mehreren Hirnregionen wurden GABAA-Rezeptoragonisten als mögliche pharmakologische Behandlungen für FXS-Symptome vorgeschlagen70,71,72. Aufgrund unserer Ergebnisse könnte dieser pharmakologische Ansatz das Auftreten von Fettleibigkeit bei Personen mit FXS erhöhen. Bemerkenswert ist, dass GABAA-Rezeptoragonisten bei Verabreichung an Ratten zu einer Gewichtszunahme und einer Verringerung der Bewegungsaktivität führen73.

Wir haben bei Fmr1-KO-Mäusen eine geringere Aktivität und weniger POMC-Neuronen festgestellt. POMC-Neuronen regulieren die Fortbewegung und den Energieverbrauch. Ein Anstieg des Energieverbrauchs erfolgt durch die Bindung von αMSH an die MC4R-Rezeptoren21. Allerdings sind die Mechanismen, mit denen POMC-Neuronen die Fortbewegung regulieren, weniger klar. Tiere steigern die Fortbewegung, um Nahrung zu finden, und POMC-Neuronen könnten an diesem vorausschauenden Verhalten beteiligt sein48. POMC-Neuronen innervieren direkt Rückenmarksregionen der prämotorischen Netzwerke über Fernprojektionen zu MC4R-exprimierenden V2a-Interneuronen50. Darüber hinaus reicht die Leptinexpression über die Leptinrezeptorexpression ausschließlich in POMC-Neuronen von Leptinrezeptor-KO-Mäusen aus, um die Fortbewegung zu stimulieren74. Möglicherweise sind auch AgRP-Neuronen beteiligt, da die DREADD-vermittelte akute Aktivierung von AgRP-Neuronen die Bewegungsaktivität während des Dunkelzyklus verringerte75. Da es nicht möglich war, AgRP-Neuronen in Fmr1-KO-Mäusen ohne Kreuzung zu einem AgRP-Reporterstamm zu untersuchen, untersuchten wir POMC-Neuronen, da AgRP-Neuronen die Nahrungsaufnahme und das Sättigungsgefühl teilweise über die GABAerge Innervation von POMC-Neuronen regulieren23,24. Wir stellten einen Rückgang der Aktivität und Anzahl der POMC-Neuronen fest, was zu einer verminderten Fortbewegung beitragen könnte.

POMC-Neuronen sind eine heterogene Population47,48. Zusätzlich zu der Population im Nucleus arcuatus des Hypothalamus mit etwa 5000 Neuronen gibt es eine kleine Population von etwa 200 POMC-Neuronen im Nucleus solitary tract (NTS), deren Funktion nicht klar ist. Die durch Diphtherietoxin vermittelte Ablation von POMC-Neuronen im ARC, jedoch nicht im NTS, führte zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme, einem verringerten Energieverbrauch und einer verringerten Bewegungsaktivität im Dunkelstadium21. Aus diesem Grund haben wir uns auf POMC-Neuronen im Nucleus arcuatus konzentriert. Es gibt jedoch weitere funktionelle und regionale Heterogenität innerhalb der hypothalamischen POMC-Neuronen. Um die regionale Heterogenität zu bekämpfen, projizieren POMC-Neuronen des rostralen bogenförmigen Kerns hauptsächlich in autonome Bereiche im Hirnstamm, wie zum Beispiel den dorsalen Vaguskomplex76,77. POMC-Neuronen im kaudalen Teil des Arcuatuskerns projizieren in hypothalamische Bereiche, einschließlich des PVH. Aufgrund dieser regionalen Heterogenität haben wir POMC-Neuronen im rostralen und kaudalen Teil des Arcuatuskerns getrennt gezählt und einen Rückgang der rostralen POMC-Population festgestellt. Erkenntnisse, dass POMC-Neuronen aus dem rostralen Teil des Nucleus arcuatus zum Hirnstamm projizieren, der die Fortbewegung steuert54,55, könnten mit unseren Ergebnissen oder einer verminderten Fortbewegung und weniger rostralen POMC-Neuronen bei männlichen Fmr1-KO-Mäusen übereinstimmen. Die funktionelle Heterogenität von POMC-Neuronen im Nucleus arcuatus kann auf Subpopulationen mit unterschiedlichen Rollen bei der Regulierung des Energiehaushalts, der Fortbewegung, der Nahrungsaufnahme, des Glukosestoffwechsels und der Lipidspiegel hinweisen48. Weitere Studien sind erforderlich, um zu klären, ob Unterschiede in der Konnektivität, Neurotransmitter- und Neuropeptidrezeptorzusammensetzung die funktionelle Heterogenität verursachen.

Die Nahrungssuche wird durch olfaktorische Signale gesteuert und geht mit einer gesteigerten Fortbewegung einher. FMR1 wird in allen mit der Geruchsfunktion verbundenen Hirnregionen exprimiert78. Fmr1-KO-Mäuse weisen olfaktorische Dysfunktionen und eine verminderte Fähigkeit auf, einen Geruchsstoff zu erkennen, es fehlen jedoch Unterschiede in der Fähigkeit, sich an Geruchsstoffe zu gewöhnen oder zwischen ihnen zu unterscheiden29. Studien an Fliegen ergaben, dass die FMRP-Expression erforderlich ist, um olfaktorische Informationen zu verarbeiten und kontextabhängige Erinnerungen zu erzeugen79. Strukturelle und morphologische Veränderungen in olfaktorischen Hirnregionen wurden auch bei Fmr1-KO-Mäusen berichtet13,78. Unsere Ergebnisse mithilfe der Erkennung von Lebensmittelpellets im Test auf vergrabene Lebensmittel und im Marmor-Vergrabungstest ergaben ein olfaktorisches Defizit. Der Test zur vergrabenen Nahrungssuche, bei dem getestet wird, ob die Mäuse, denen die Nahrung entzogen wurde, das unter der Einstreu versteckte Futterpellet finden können, ergab, dass männliche KO-Mäuse eine Verzögerung aufweisen, was wahrscheinlich auf die Unfähigkeit zurückzuführen ist, Nahrung zu riechen. Kontrollen der Motivation zum Essen, wie z. B. der Test auf nicht vergrabene Nahrung, und der Fähigkeit zum Vergraben, wie z. B. der Marmor-Vergrabungstest, ergaben, dass KO-Mäuse die gleiche Motivation zum Essen haben wie WT, was mit fehlenden Unterschieden in der Nahrungsaufnahme übereinstimmt; und dass KO-Mäuse mehr vergruben und daher ein erhöhtes repetitives Verhalten zeigten, was mit Fmr1-assoziierten Zwangsstörungen vereinbar ist. Wichtig für unsere Studien: Diese Kontrolle ergab, dass KO-Mäuse die Fähigkeit haben, in der Einstreu zu graben. Obwohl klar ist, dass das Riechen von Nahrungsmitteln den Appetit steigert, sind die Zusammenhänge zwischen Geruchs- und Nahrungskreisläufen noch nicht vollständig geklärt. Mehrere Studien zeigten die Verbindung zwischen olfaktorischen Hirnregionen und den Hypothalamusregionen, die die Nahrungsaufnahme regulieren80. Insbesondere wurden Verbindungen zwischen dem Bulbus olfactorius und dem Nucleus arcuatus des Hypothalamus beschrieben, in dem sich POMC-Neuronen befinden80,81,82. Die sensorische Erkennung von Nahrungsmitteln nach der Pelletpräsentation an Mäuse aktivierte POMC-Neuronen83, was darauf hindeutet, dass POMC-Neuronen am antizipatorischen Verhalten bei der Vorbereitung auf die Nahrungsaufnahme beteiligt sein könnten48.

Daher ist es möglich, dass eine olfaktorische Dysfunktion die POMC-Neuronen fehlreguliert, was wiederum die Fortbewegung in Form von Nahrungssuchverhalten verringert. Diese Verringerung der Fortbewegung verringert den Energieverbrauch und trägt zur Gewichtszunahme bei, obwohl es keine Unterschiede in der gesamten Nahrungsaufnahme gibt.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Diese Forschung wurde durch das NIH NICHD-Stipendium R01 HD091167 an DC unterstützt. Wir danken Dr. Nancy Lainez, Iryna Ethell und Anna Kulinich für die durchdachte Diskussion und technische Unterstützung.

Diese Studie wurde durch R01 HD091167 vom NIH NICHD an D. Coss unterstützt.

Abteilung für Biomedizinische Wissenschaften, School of Medicine, University of California, Riverside, Riverside, CA, 92521, USA

Rebecca E. Ruggiero-Ruff, Peter A. Villa, Sarah Abu Hijleh, Bryant Avalos, Nicholas V. DiPatrizio & Djurdjica Coss

Abteilung für Molekular-, Zell- und Systembiologie, College of Natural and Agricultural Sciences, University of California, Riverside, Riverside, USA

Sachiko Haga-Yamanaka

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RRR führte alle hier beschriebenen Experimente und Datenanalysen durch; PAV führte erste Studien sowie die 3D-Neuronenrekonstruktion durch und beteiligte sich an der Charakterisierung des Phänotyps; SAH führte mehrere immunhistochemische Experimente durch und half bei der Puncta-Quantifizierung; BA und NVD stellten Unterstützung und Instrumente für Nahrungsaufnahme- und Fortbewegungsstudien bereit; SHY stellte Fachwissen im Bereich vergrabener und unvergrabener Lebensmitteltests zur Verfügung; DC konzipierte und leitete die Studie und verfasste das Manuskript.

Korrespondenz mit Djurdjica Coss.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Ruggiero-Ruff, RE, Villa, PA, Hijleh, SA et al. Erhöhtes Körpergewicht bei Mäusen mit der Mutation des fragilen X-Messenger-Ribonukleoprotein-1-Gens (Fmr1) ist mit einer hypothalamischen Dysfunktion verbunden. Sci Rep 13, 12666 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39643-z

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Eingegangen: 15. März 2023

Angenommen: 28. Juli 2023

Veröffentlicht: 04. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39643-z

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